Dzieje Modliborzyc rozpoczynają się 27 lutego 1631 roku. Wtedy to Stanisław Wioteski stolnik bełski herbu Rola uzyskał od króla Zygmunta III Waza przywilej założenia miasta na gruntach istniejącej już wcześniej wsi Słupie. 1 maja 1642 roku zakończono proces lokalizacji wydaniem przez Wioteskiego przywileju miasta Modliborzyce. W latach 1644–1664 w miejscowości trwała budowa kościoła pw. św. Stanisława Biskupa i Męczennika. Po Wioteskich właścicielem miasto został Mikołaj Słoniewski. W kolejnych latach na terenie Modliborzyc zaczęła rosnąć liczba ludności pochodzenia żydowskiego. Skutkiem tego była budowa synagogi przed rokiem 1690. Przemarsz jedenastu chorągwi wojska w 1697 roku poczynił duże szkody w mieście. Następnie w 1706 roku w Modliborzycach stacjonowały oddziały rosyjskie, które także negatywnie wpłynęły na miasto.
W XVII wieku miejscowość kilkakrotnie zmieniała właścicieli. Pierwszym z nich była rodzina Nahoreckich. Następnie Samuel Nahorecki podzielił Modliborzyce pomiędzy swoje córki Teofilę i Teresę. Poprzez śluby, następnymi współwłaścicielami miasta zostali: Wojciech Wiercieński (drugi mąż Teofili), oraz Antoni Doliński (trzeci mąż Teresy). Z czasem pomiędzy rodzinami wybuchł spór i po wielu procesach sądowych jedynymi właścicielami miasta zostali Dolińscy. Ponieważ Antoni Doliński nie posiadał syna, w 1811 roku dziedzicem Modliborzyc został jego bratanek Feliks Doliński (sędzia Trybunału Lubelskiego, poseł na Sejm). Ostatnimi właścicielami miasta zostali bracia Gorzkowscy (Edmund i Władysław). Duże szkody w Modliborzycach wyrządziły dwa pożary: w 1804, a następnie w 1841 roku. Kilka lat później w 1855 roku w mieście wybuchła epidemia cholery która zdziesiątkowała mieszkańców.
W 1863 roku podczas Powstania Styczniowego Ignacy Solman (właściciel Wolicy) wraz z dziedzicami okolicznych majątków ziemskich zorganizował oddział powstańczy (około 50 osób). W trakcie marszu na Janów Lubelski doszło do potyczki. Wskutek zdrady oddział został rozbity, a Ignacy Solman zabity przez Kozaków kilka dni po tym wydarzeniu.
Na skutek represji popowstańczych w 1869 roku Modliborzyce utraciły prawa miejskie i zostały włączone do gminy Modliborzyce (istniejącej od 1864 roku). Jednak mimo to miejscowość nie przestała się rozwijać. Pod koniec XIX wieku powstała apteka i warzelnia miodu. 18 maja 1913 roku władze gubernialne wydały pozwolenie na utworzenie Towarzystwa Ogniowego.
Mieszkańcy Modliborzyc brali udział w wojnie polsko-bolszewickiej. 11 listopada 1928 roku w dziesiątą rocznicę odzyskania przez Polskę niepodległości władze gminy ufundowały tablicę upamiętniającą mieszkańców gminy, którzy oddali swoje życie podczas I wojny światowej. Została umieszczona na ścianie kościoła. Dziś możemy podziwiać jej zrekonstruowaną wersję z 2005 roku.
We wrześniu 1939 roku Modliborzyce zostały dwa razy zbombardowane (8 i 15 września 1939). W wyniku nalotów zginęło około 87 osób, a większa część zabudowań została zniszczona. W 1940 roku do Modliborzyc przywieziono z Wiednia około 1200 Żydów. Na skutek biedy część z nich zmarła z głodu. W październiku ludność żydowska została przewieziona do Zaklikowa, a stamtąd do obozu zagłady w Bełżcu. 5 października 1943 roku Modliborzyce przez kilka godzin znajdowały się w ręku oddziałów Gwardii Ludowej – „Lemiszewskiego” Karola Lemichow – Herzenberga i „Grzybowskiego” Władysława Skrzypka. W marcu 1944 roku oddział NOW AK Ojca Jana zaatakował posterunek granatowej policji. A ostatecznie w lipcu tego samego roku Niemcy opuścili Modliborzyce.
Po wojnie nastąpił rozwój miejscowości. W roku 1945 przeprowadzono elektryfikację. Odbudowano szkołę zniszczoną w trakcie bombardowania. W ciągu kilkunastu kolejnych lat w Modliborzycach zaczynają funkcjonować: ośrodek zdrowia, nadleśnictwo, przedszkole, kino i Państwowe Gospodarstwo Rybne. Dom Kultury rozpoczął swoją działalność w budynku dawnej synagogi.
1 stycznia 2014 Modliborzyce odzyskały status miasta.
Modliborzyce (jid. Modlibozhica) były miastem prywatnym. Ustrój miasta opierał się na prawie magdeburskim. Ze względu na fakt, że było to miasto prywatne, decydujący głos w sprawach ustawodawczo-administracyjnych należał do właściciela miasta, który rządził przy pomocy władz miejskich. Czuwanie nad porządkiem i bezpieczeństwem mieszkańców należało do głównych obowiązków rady miejskiej. Na czele 4-osobowej rady stał burmistrz. Rajców, z których każdy przed jeden kwartał pełnił urząd burmistrza, wybierano na okres jednego roku. Funkcje sądownicze sprawował wójt wraz z ławnikami. Ławnicy wybierani byli na roczną kadencję. Władze miejskie wybierano na podstawie przepisów prawa niemieckiego.